Administration contrôlée de médicaments et adhésion cellulaire pour la régénération du tissu osseux par des échafaudages de polyoxométalate de Keplerate (Mo132)/métronidazole/PMMA

Nov 13, 2023

Rapports scientifiques volume 12, Numéro d'article : 14443 (2022) Citer cet article

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Le but de cette étude est de fabriquer un nouvel échafaudage approprié pour la régénération tissulaire avec une activité antimicrobienne et une capacité de délivrance contrôlée de médicaments. À cet égard, des nanofibres d'échafaudage ont été produites à l'aide de poly (méthacrylate de méthyle) (PMMA), de Mo132 sous forme de polyoxométalate de Keplerate et de métronidazole. Les échafaudages finaux, obtenus par électrofilage, représentent les caractéristiques intrinsèques, notamment une résistance à la traction exceptionnelle, une hydrophilie élevée (126 ± 5,2 ° à 83,9 ± 3,2 ° pour l'angle de contact et 14,18 ± 0,62 % à 35,62 ± 0,24 % pour l'absorption d'eau), une bioactivité et une adhésion cellulaire appropriées. De plus, l'ajout de Mo132 et de métronidazole améliore le taux de biodégradation des échafaudages résultants par rapport à la membrane PMMA pure. La libération contrôlée de métronidazole sur 14 jours inhibe efficacement la colonisation des microorganismes anaérobies. Dans l'ensemble, les résultats démontrent un potentiel élevé de l'échafaudage en PMMA chargé de Mo132 et de métronidazole pour la régénération osseuse guidée/la régénération tissulaire guidée.

Les procédures de régénération osseuse guidée (GBR)/régénération tissulaire guidée (GTR) sont en train de devenir une méthode standard pour la thérapie osseuse ou tissulaire. Ces procédures utilisent une membrane barrière pour diriger la croissance de nouveaux os ou tissus1,2. Les défauts osseux sont un problème de santé majeur en raison des dommages causés aux tissus osseux par la colonisation bactérienne au site de la plaie. Par conséquent, une membrane hautement biocompatible pour l'administration locale d'antibiotiques est souhaitée3. D'autre part, l'un des problèmes les plus difficiles dans les études nano-biotechnologiques est le manque de vecteurs efficaces et sûrs dans l'administration de médicaments4,5,6. De nombreux composés aux propriétés spécifiques ont été utilisés pour l'administration de médicaments jusqu'à présent, notamment les polyoxométalates (POM) en font également partie7,8,9.

Les POM, en tant qu'oxydes métalliques polymétalliques basés sur des métaux de transition précoces, sont des agents biomédicaux intrigants en raison de leur bioactivité polyvalente, de leur structure moléculaire, de leur composition, de leur solubilité, de leurs propriétés électriques et de leur réactivité qui confèrent des fonctions antibactériennes, anticancéreuses et antivirales10,11,12,13,14. La capacité de synthétiser les POM avec une structure moléculaire accordable et des propriétés physicochimiques à partir de précurseurs facilement disponibles est l'avantage unique des POM par rapport aux médicaments actuels15,16,17,18. Bien que les POM représentent des activités anticancéreuses et antivirales prometteuses, leur application biomédicale est limitée. Cela est dû à leurs effets secondaires toxiques à des doses plus élevées et aux interactions non spécifiques avec les biomolécules via leurs structures chargées négativement avec une surface plutôt homogène d'atomes d'oxygène étroitement emballés19,20. Par conséquent, le développement de nouveaux moyens sûrs et innovants pour une thérapie POM plus sûre et plus efficace grâce à l'amélioration de leur bioactivité et à la réduction de leurs effets secondaires toxiques est d'un grand intérêt21. Par conséquent, les POM sont des candidats potentiels pour une utilisation dans les sciences biologiques, y compris l'administration de médicaments et l'adhésion cellulaire pour la régénération du tissu osseux.

De plus, il convient de noter que les composés avec des réseaux tridimensionnels contenant des trous et des canaux à l'échelle nanométrique peuvent servir de filtres et de pièges/hôtes pour les invités moléculaires. Ces composés peuvent être utilisés dans la séparation, le stockage et le transport de médicaments22,23. Les nanocapsules sphériques poreuses et les espèces nanométriques discrètes de type {(MVI)MVI5}12(linker)30 (M = Mo ou W et linker = Mo2, Fe, VO, Cr ou Ln), appelées "Keplerate", sont structurellement bien définies. Les POM de Keplerate peuvent être considérés comme des cellules artificielles car ils sont capables d'interagir spécifiquement avec leur environnement24,25,26,27,28. Ces nanocapsules poreuses anioniques peuvent être obtenues avec différents contre-ions (ont pour la plupart des synthèses faciles) avec les caractères mentionnés ci-dessus. Plus important encore, les vingt pores de type {Mo9O9} avec des fonctions de type éther couronne peuvent donc être fermés de manière non covalente dans les Keplerates en les bouchant avec des invités cationiques de manière supramoléculaire29,30. Le Mo132, (NH4)42[MoVI72MoV60O372(CH3COO)30(H2O)72], est un Keplerate avec un noyau isopolyoxomolybdate géant creux qui peut être recouvert par des enveloppes hydrophobes ou hydrophiles de cations par auto-assemblage31,32. Une voie d'intégration de nanocapsules chargées négativement dans des membranes bicouches lipidiques via l'auto-assemblage a été démontrée via des simulations de dynamique moléculaire33. De plus, la toxicité du Mo132 est étudiée par analyse du sang périphérique des animaux et son utilisation comme conteneur ou noyau pour le transport de médicaments a été proposée34. Ainsi, il est possible d'utiliser les Keplerates dans l'administration de médicaments par des contre-ions appropriés (tensioactifs).

Un autre problème clé dans la GBR est de choisir le bon antibiotique. Le métronidazole (MTN), en tant que type de nitro imidazole, a fait l'objet d'une attention considérable et pourrait être utilisé à cette fin. Le MTN a montré une tendance à pénétrer et à s'accumuler dans les régions des tumeurs. Ce composé peut subir une bioréduction en substances électrophiles et ainsi endommager les protéines et les acides nucléiques35,36. Dans les études précédentes, MTN et ses dérivés ont montré la possibilité intéressante d'agir en tant que vecteurs dans l'administration ciblée de médicaments pour le traitement du cancer37,38,39,40.

Dans la procédure GBR, la membrane appropriée doit être constituée de matériaux biodégradables et biocompatibles avec une taille de pores et une porosité appropriées, des propriétés mécaniques et physiques adéquates et une ostéoconductivité. L'utilisation des micro/nanostructures polymères pourrait être une idée prometteuse qui pourrait répondre adéquatement à ces exigences. Les micro/nanostructures polymères ont bénéficié d'une attention considérable en tant que systèmes d'administration de médicaments41,42. Les systèmes utilisant des micro/nanostructures polymères sont basés sur l'augmentation de la surface des supports de médicaments et sur le contrôle des taux de dissolution des médicaments. À cet égard, l'électrofilage pourrait être utilisé pour la conversion de mélanges supramoléculaires en différentes micro/nanostructures avec plusieurs propriétés souhaitables telles qu'un rapport surface/volume élevé, des groupes fonctionnels de surface flexibles, des propriétés de surface ajustables et d'excellentes performances mécaniques. Ces fibres à micro/nanostructure pourraient présenter des options appropriées pour différentes applications. Par conséquent, afin d'utiliser les POM dans ces systèmes d'administration de médicaments à micro/nanostructure polymère, la synthèse de gels supramoléculaires appropriés est particulièrement importante.

Dans la présente étude, un gel supramoléculaire est synthétisé par auto-assemblage de tensioactifs et de Keplerate POM (Mo132) encapsulé dans du MTN. Ensuite, le gel partiellement polymérisé est converti en micro/nanofibres par électrofilage pour fournir une plate-forme pour la livraison contrôlée de POM et MTN intégrés (Fig. 1). Les propriétés mécaniques et physicochimiques, le comportement de libération de médicament et la biocompatibilité in vitro de ces nanofibres sont étudiées pour évaluer leur application potentielle pour la membrane GBR.

Représentation schématique de la stratégie de synthèse et de fabrication utilisée pour le développement d'échafaudages de nanofibres NF.

bromure de 3-(4,5-diméthylthiazol-2-yl)-2,5-diphényltétrazolium (MTT ; Sigma, Saint Louis, États-Unis), sulfate d'hydrazine, heptamolybdate d'ammonium tétrahydraté, acétate d'ammonium, acide acétique, bromure de tétrabutylammonium (TBAB), bromure de cétyltriméthylammonium (CTAB), méthacrylate de méthyle (MMA), peroxyde de benzoyle (BPO) et tous les solvants utilisés ont été achetés auprès de Sigma- Aldrich ou certaines des autres entreprises chimiques. Tous les autres produits chimiques étaient de qualité analytique et appliqués sans autre purification. Le métronidazole (MTN) a été acheté à la pharmacie Amin (Iran).

Pour confirmer la composition chimique des nanofibres, une spectroscopie infrarouge à transformée de Fourier (FT-IR ; JASCO FT/IR-680 PLUS) a été réalisée sur une plage de 400 à 4000 cm-1 et une résolution de 2 cm-1. La diffraction des rayons X sur poudre (DRX) a été réalisée à l'aide d'un diffractomètre à rayons X X'Pert Pro (Phillips, Pays-Bas) avec un rayonnement CuK" (k = 0,15406 nm) à une tension de générateur de 40 kV et un courant de 40 mA. La stabilité thermique des nanofibres a été étudiée par analyse thermogravimétrique (TGA ; Rheometric Scientific 1998, USA). Les nanofibres ont été chauffées de 30 à 800 ° C à une vitesse de chauffage de 10 ° C / min et les pertes de poids des échantillons pendant le test ont été utilisées pour les calculs. La morphologie de surface des nanofibres a été observée par analyse au microscope électronique à balayage (SEM) à l'aide d'un Philips XL30 SEM. Les nanofibres ont été recouvertes d'une fine couche d'or avant d'être observées au microscope et la taille du diamètre des fibres a été mesurée à l'aide du logiciel Image J sur des micrographies SEM à 20 emplacements aléatoires. Les surfaces ont été calculées à l'aide de l'équation BET et les courbes de distribution de la taille des pores ont été calculé par la méthode BJH Le volume poreux a été estimé jusqu'à P/P0 = 0,98.

Les propriétés mécaniques de diverses nanofibres ont été évaluées par des tests de résistance à la traction (INSTRON, Zwick, Royaume-Uni) avec une capacité de charge de 10 N à une vitesse de 10 mm/min. Des échantillons de dimensions 70 mm × 10 mm ont été préparés en morceaux rectangulaires. Au moins 3 échantillons ont été préparés pour chaque composition de nanofibres. La résistance à la traction, le module de traction et la déformation à la rupture ont été déterminés à partir des courbes contrainte-déformation. Le module de traction a été déterminé à partir de la pente de la partie linéaire initiale de la courbe contrainte-déformation, tandis que la déformation à la rupture a été obtenue lorsque les échantillons ont échoué. Les échantillons ont été évalués pour obtenir la moyenne et l'écart type (SD) pour chaque nanofibre. La conductivité électrique a été mesurée par un conductimètre Schott (CG885). La conductivité électrique des solutions d'échafaudage avec différents pourcentages de Mo132, après préparation de solutions uniformes complètes, a été mesurée à 30 ° C par le conductimètre.

La synthèse de [(NH4)42[Mo132O372(CH3COO)30(H2O)72]∙300H2O (Mo132) a été réalisée selon la littérature31. Des cristaux rouge-brun de Mo132 (3,3 g) ont été synthétisés après une semaine en utilisant de l'hydrazine (0,8 g), de l'heptamolybdate d'ammonium tétrahydraté (5,6 g) et de l'acétate d'ammonium (12,5 g) dans de l'eau déminéralisée (250 ml), puis de l'acide acétique (50 %, 83 ml). Dans l'étape suivante, CTAB (0,109 g, 0,3 mmol), TBAB (0,097 g, 0,3 mmol) et MTN (0,428 g) ont été ajoutés dans du chloroforme (20 ml), et Mo132 (selon le tableau S1 : 0, 83, 166 ou 332 mg pour NF1, NF2, NF3 et NF4, respectivement) a été ajouté dans de l'eau déminéralisée (1 0 mL). Dans l'étape suivante, la phase organique a été ajoutée dans la solution de Mo132 POM sous agitation. Au bout de trois heures, le mélange a été centrifugé à 10 000 tr/min pendant 15 min et le précipité lavé à l'eau déminéralisée (4 fois). Enfin, le précipité a été séché à 40°C et la poudre résultante a été dissoute dans du chloroforme (1 ml). Du BPO (20 mg) a été ajouté dans du MMA (1 ml) pour la polymérisation et la solution résultante a été ajoutée au premier récipient. Le mélange résultant a été maintenu dans un four à 70°C pendant trois heures.

Afin de préparer les nanofibres par procédé d'électrofilage, le gel fabriqué avec une certaine quantité de solvant (chloroforme) a été secoué pour devenir un sol. Pour le processus d'électrofilage, le sol résultant a été rempli dans une seringue de 1 ml avec une aiguille en acier inoxydable émoussée de 23 G à l'aide d'une pompe à seringue. La solution a été injectée à partir d'une seringue de 1 ml avec une aiguille en acier inoxydable émoussée de 23 G à l'aide d'une pompe à seringue à un débit de 1 ml/h. Une haute tension optimisée (16–18 kV) a été appliquée entre l'aiguille et le collecteur rotatif, qui est recouvert d'une feuille d'aluminium à une vitesse de rotation de 80 tr/min. La distance entre l'aiguille et le collecteur était de 18 cm et maintenue constante pendant le processus d'électrofilage.

L'hydrophilie des nanofibres PMMA / Mo132 chargées de MTN a été évaluée à l'aide de mesures d'angle de contact avec l'eau (n = 3) par l'analyseur d'angle de contact du logiciel image J. Une taille de gouttelettes d'eau distillée d'environ 5 µL provenant d'une seringue a été placée soigneusement sur la surface des membranes à température ambiante. Après une période de 10 s, l'angle de contact a été enregistré.

Pour calculer la quantité d'absorption d'eau, les membranes pré-pesées (W0) ont été plongées dans de l'eau déminéralisée (T = 37 °C) pendant environ une heure pour gonfler complètement. Ensuite, les échantillons ont été retirés et l'excès d'eau a été essuyé et pesé (Wd). La quantité d'eau absorbée (n = 3) a été calculée à l'aide de l'équation suivante43 :

Une masse connue de nanofibres a été dissoute dans du DMSO (3 ml) pour déterminer l'efficacité d'encapsulation du médicament ou du POM des nanofibres. La solution a été centrifugée, puis le surnageant liquide a été détecté par un spectrophotomètre ultraviolet-visible (UV-Vis; V-630, JASCO, Japon) à une longueur d'onde optimale de 318 nm. Ce processus a également été mené pour des nanofibres sans MTN ou Keplerate POM dans le même poids afin d'éliminer toute absorbance imprévisible d'autres contenus. La quantité de MTN et de Mo132 a été obtenue à partir de leurs courbes d'étalonnage. L'efficacité d'encapsulation a été calculée à l'aide de l'équation suivante :

Pour déterminer les profils de libération de médicament, les fibres ont été découpées en cercles de 2 cm de diamètre, pesées avec précision et immergées dans 5 ml de solution saline tampon phosphate (PBS) (pH 7,4), puis placées dans un bain-marie à 37 ° C. Ensuite, 1 ml de solution PBS a été prélevé et analysé par UV-Vis à une longueur d'onde optimale de 318 nm à des intervalles de temps prédéterminés sélectionnés. La solution restante a été retirée et remplacée par 5 ml supplémentaires de PBS frais. La quantité de médicament libéré a été déterminée à partir de la courbe d'étalonnage de MTN dans du PBS à l'aide d'un spectrophotomètre UV-Vis.

Pour obtenir le profil de biodégradation des membranes, elles ont été découpées en échantillons circulaires de 2 cm de diamètre, pesées précisément (W0), et immergées dans 5 mL de PBS à 37°C. Ensuite, les échantillons ont été soigneusement retirés à des moments prédéterminés sélectionnés, lavés trois fois avec de l'eau désionisée, complètement séchés à 40 ° C et pesés à nouveau (Wd). La perte de poids de chaque échantillon a été calculée selon l'équation suivante :

La bioactivité in vitro des membranes a été caractérisée en les trempant dans une solution de fluide corporel simulé (SBF) avec un pH de 7,4 à une température constante de 37 ° C pendant 28 jours. Le SBF a été préparé selon la méthode développée par Kokubo et Takadama44. Ensuite, les échantillons ont été extraits et séchés à température ambiante pendant 24 h. La morphologie des échantillons séchés a été caractérisée par MEB et la composition chimique de la couche d'apatite à la surface des membranes a été confirmée par analyse FT-IR.

Pour évaluer la viabilité cellulaire, le test MTT a été utilisé conformément aux instructions du fabricant. Après 1, 3 et 7 jours de culture, les échantillons ont été pré-trempés dans des solutions de Dulbecco's Modified Eagle Medium (DMEM) et de MTT (1:1) à 37 °C sous atmosphère de CO2 (5 %) pendant 3 h. Ensuite, du DMSO (5 ml) a été ajouté à la solution pour dissoudre les cristaux de formazan violet. Enfin, 100 µL de la solution ont été transférés dans des plaques de culture à 96 puits et la densité optique a été mesurée à 570 nm à l'aide d'un lecteur ELISA (Stat Fax-2100 ; GMI, Inc., Miami, FL, USA).

Pour permettre l'ensemencement cellulaire, chaque échantillon a été découpé en un cercle de 1,5 cm de diamètre, lavé avec une solution saline tamponnée au phosphate (PBS), exposé sous lumière ultraviolette pendant 20 min et placé dans la plaque à 24 puits. Des cellules humaines ressemblant à des ostéoblastes, MG-63, de la National Cell Bank of Iran à l'Institut Pasteur ont été remises en suspension dans du milieu de modification d'Eagles de Dulbecco (DMEM ; GIBCO, Écosse) additionné de 10 % (v/v) de sérum bovin fœtal (FBS ; Gibco, Renfrewshire, Écosse) et de 1 % (v/v) de pénicilline (Sigma, Saint Louis, États-Unis)/streptomycine (Sigma, Saint Louis, États-Unis). ) à 37 °C dans un incubateur humidifié avec 5 % de CO2. Le milieu de culture a été renouvelé tous les 3 jours.

La morphologie des cellules MG-63 a été observée au MEB après 7 jours de culture avec les échantillons (2 × 104 cellules/cm2). Pour ce faire, les échantillons ont été lavés avec du PBS et les cellules ont été fixées par trempage dans une solution de glutaraldéhyde (2,5 %) dans du PBS (0,1 M) pendant 3 h à 4 °C, puis post-fixées avec du tétroxyde d'osmium (0,1 %) dans du PBS (0,1 M) pendant 30 min45. Ensuite, les échantillons ont été lavés avec du PBS, déshydratés par de l'éthanol gradué (30 %, 70 %, 90 %, 95 % et 100 % d'éthanol ; chaque étape 10 min) et enfin séchés à température ambiante.

Afin de mesurer les performances antibactériennes qualitatives des échafaudages en nanofibres, la méthode de diffusion sur gélose a été utilisée contre l'Escherichia coli à Gram négatif. Parallèlement, l'activité antibactérienne des échantillons de NF4 a été réalisée en exposant des spécimens en forme de disque (1 cm de diamètre) à Escherichia coli et la zone de croissance bactérienne inhibée autour des spécimens a été surveillée. À cet égard, les échantillons ont été appliqués sur la plaque de gélose Mueller Hinton ensemencée de bactéries (1,0 × 108 UFC/mL) et la zone d'inhibition des échantillons a été étudiée visuellement après 24 h d'incubation à 37 °C.

La structure chimique des échafaudages en nanofibres a été étudiée par FT-IR pour évaluer l'interaction chimique entre le MTN et le POM. Comme le montre la figure 2, le spectre FT-IR des échafaudages en nanofibres de PMMA présente les bandes caractéristiques du PMMA. Les trois principales liaisons d'absorption du PMMA sont à 2850–2815 (O–CH3), 1650–1790 (–C=O) et 1430–1470 cm−1 (−CH3)46. D'autre part, il a été confirmé que le processus d'électrofilage ne modifiait pas la structure moléculaire du MTN, en particulier son groupe antibactérien NO2. Les bandes d'absorption à 1535 et 1366 cm−1 sont attribuées au groupe MTN NO247. Sur la figure 1, des bandes supplémentaires pour NF4 à environ 1546 (m, COO), 1407 (m), 936 (vs), 792 (m), 723 et 567 (s) cm−1 appartiennent à la structure Mo13231. Ces résultats indiquent que la structure moléculaire des nanofibres ne change pas par le processus d'électrofilage. De plus, le spectre FT-IR de NF1 ne montre pas les liaisons 1546, 1407, 936, 792, 723 et 567 cm−1 en raison du manque de Mo132. Le spectre FT-IR de NF2 et NF3 affiche également clairement l'existence de PMMA, Mo132 et MTN dans les échafaudages de nanofibres.

Les spectres FT-IR de NF1, NF2, NF3 et NF4.

Les diagrammes TGA pour les nanofibres NF1, NF2, NF3 et NF4 sont similaires (Fig. S1). Dans ces diagrammes TGA, les pertes de poids entre 150 et 210 °C correspondent à la décomposition du MTN et d'autres groupes organiques. NF4 et NF1 avec la quantité la plus élevée et la plus faible de Mo132 montrent respectivement la dégradation la plus élevée et la plus faible dans la plage de température de 180 à 230 °C. Dans le Mo132, la première perte de poids est relative aux ligands de structure acétate. De plus, le PMMA et le POM ont des pertes de poids autour de 380 °C. En conséquence, l'analyse TGA confirme l'hybridation de PMMA, MTN et POM.

La figure S2 montre le diagramme XRD du PMMA incorporé POM/MTN. Deux pics de diffraction à environ 18° et 50° sont des pics caractéristiques du PMMA semi-cristallin. Pour le MTN incorporant du PMMA, l'intensité relative des pics caractéristiques a diminué en raison de la diminution de la cristallinité du PMMA. De plus, ces deux pics ont été légèrement décalés vers les angles inférieurs, probablement à cause de l'interaction entre PMMA, POM et MTN, ou du piégeage des molécules Mo132 et MTN parmi les chaînes de PMMA. Les pics de diffraction caractéristiques de MTN à 12,2° et 13,8° confirment l'agrégation de MTN.

La morphologie de surface de NF1, NF2, NF3 et NF4 ainsi que leur distribution de diamètre de fibre sont illustrées à la Fig. 3. Les diamètres de fibre, la conductivité électrique de différentes solutions d'électrofilage et les valeurs de porosité de différents échafaudages de nanofibres sont également répertoriés dans le tableau S1. Comme le montre la figure 3, NF1 affiche une structure interconnectée de manière aléatoire avec une morphologie lisse et une distribution uniforme d'échafaudages de nanofibres sans billes électrofilées. La conductivité électrique de la solution de filage a été augmentée par l'ajout de POM, tandis que le diamètre et la porosité de la fibre des échafaudages en nanofibres ont été diminués (tableau S1). Avec l'augmentation de la dose de Mo132, le diamètre moyen des fibres est passé de 445 ± 99 nm à 368 ± 99 nm. Généralement, un grand nombre de charges électriques sont portées par le jet d'électrofilage. Ainsi, le champ électrique supporte plus de forces d'allongement sur le jet. Par conséquent, la trajectoire du jet est devenue plus longue et les diamètres des fibres ont diminué48. La conductivité joue un rôle important dans cette étude lorsque CTAB, TBAB et POM sont incorporés dans les échafaudages de nanofibres. Ainsi, le diamètre des fibres diminue avec l'augmentation des quantités de POM. Cependant, pour NF4, l'augmentation est peut-être due à l'agrégation de POM. La porosité de l'ordre de 60 à 90 % est suffisante pour que la membrane GTR assure l'échange de nutriments49. Selon le tableau S1, la porosité de surface des échafaudages en nanofibres est réduite avec l'augmentation de la teneur en POM, ce qui est attribué à la réduction du diamètre des fibres des nanofibres. En fait, des fibres avec des tailles de diamètre plus petites superposées les unes aux autres, et donc une porosité plus faible, pourraient être obtenues en remplissant les pores43. Hosseini et al. ont déclaré que la réduction du diamètre des fibres des échafaudages peut entraîner une porosité de surface inférieure des échafaudages, ce qui est conforme aux résultats obtenus50.

Images SEM de NF1 (a), NF2 (b), NF3 (c) et NF4 (d) (barre d'échelle : 5 µm).

Les propriétés mécaniques des échafaudages en nanofibres font partie des propriétés physiques importantes du GTR/GBR. Les applications GTR/GBR doivent conserver des propriétés mécaniques adéquates pendant les procédures chirurgicales. La figure 4 affiche la contrainte typique par rapport à la réponse à la déformation des nanofibres. Comme on a pu le voir, la résistance à la traction des nanofibres varie de 6 ± 1 à 11,7 ± 3,2 MPa. La teneur en Mo132 affecte la résistance à la traction et l'allongement au point de rupture des nanofibres. Avec l'augmentation de la teneur en Mo132, la résistance à la traction et l'allongement au point de rupture augmentent également. Par exemple, la résistance à la traction pour NF1 est améliorée de 6 ± 1 MPa à 7,7 ± 3,2 MPa par l'ajout de Mo132 au polymère PMMA. Généralement, l'incorporation de polymères PMMA et de particules inorganiques, telles que les POM, dans des polymères organiques peut améliorer les propriétés mécaniques, par exemple la rigidité et la résistance des polymères51. De plus, des études similaires ont rapporté l'amélioration des propriétés mécaniques des nanocomposites contenant des POM par rapport au polymère pur52. L'interaction et l'adhérence entre le POM et le PMMA pourraient améliorer leur résistance à la traction. De plus, Mo132 et MTN peuvent fonctionner comme des charges dans la matrice polymère, ce qui augmente la dureté et la rigidité des échafaudages en nanofibres. Le tableau S2 résume la résistance à la traction ultime, le module d'élasticité et l'allongement au point de rupture de la nanofibre fabriquée. Ces résultats suggèrent que les propriétés mécaniques des nanofibres de PMMA pur pourraient être améliorées en incorporant différentes teneurs en Mo132. Cependant, une teneur plus élevée en Mo132 (NF4) affecte significativement les propriétés mécaniques souhaitées de manière négative. Cet effet est causé par l'agglomération de nanoparticules dans des échafaudages de nanofibres.

Les courbes contrainte-déformation de NF1, NF2, NF3 et NF4.

L'hydrophilie de la membrane a un effet significatif sur l'adhésion et la prolifération des cellules53. Le PMMA souffre d'une faible hydrophilie malgré une bonne biocompatibilité. Pour évaluer l'effet du MTN et du Mo132 sur l'hydrophilie des échafaudages en nanofibres, les angles de contact avec l'eau ont été mesurés et la forme des gouttelettes d'eau à la surface des échafaudages en nanofibres a été observée. De plus, l'absorption d'eau des échafaudages a été calculée selon l'équation associée. Le tableau S3 présente les angles de contact avec l'eau et l'absorption d'eau de divers échafaudages en nanofibres. Sur la base des teneurs en PMMA et POM, les absorptions d'eau et les angles de contact pour les échafaudages en nanofibres NF1 à NF4 montrent une amélioration de 14,18 ± 0,62 % à 35,62 ± 0,24 % et de 126 ± 5,2° à 83,9 ± 3,2°, respectivement. L'incorporation de MTN hydrophile peut améliorer l'hydrophilie des nanofibres. Cela correspond aux groupes polaires hydroxyle et imidazole sur la molécule MTN54. La présence de POM chargé (Mo132) améliore également l'hydrophilie des échafaudages en nanofibres55. Les résultats du tableau S3 représentent l'hydrophilie améliorée de la nano-composition par l'incorporation de POM et de MTN.

Les efficacités d'encapsulation de médicament pour différentes quantités de Mo132 et de MTN sont répertoriées dans le tableau 1. Sur la base des résultats du tableau 1, tous les échantillons montrent des efficacités d'encapsulation de médicament suffisantes en raison de la bonne dispersion du médicament dans les nanofibres. En outre, cela est présenté par le modèle XRD et les spectres FT-IR.

Le comportement de libération de médicament des échantillons dans la solution tampon PBS a été estimé sur une période de 14 jours. La figure 5 montre le comportement de libération de médicament cumulatif de ces échafaudages de nanofibres. La libération d'environ 70 % des médicaments dans les 7 jours indique une libération adéquate du médicament après l'implantation de l'échafaudage sur le site du défaut. La première semaine après l'implantation est une période susceptible d'infection. Ainsi, une libération initiale élevée de médicament est suggérée pour éliminer les bactéries quelques jours après l'implantation56.

Comportement de libération de médicament de NF1, NF2, NF3 et NF4 dans un tampon PBS pendant 14 jours.

Au cours de la deuxième semaine de libération du médicament, le MTN a été libéré de manière linéaire. La solubilité du médicament et les interactions dans le polymère/médicament/POM pourraient affecter l'encapsulation et la libération du médicament dans les nanofibres57. Cependant, bien que le PMMA soit hydrophobe et que le MTN et le Mo132 soient hydrophiles, ils peuvent former de fortes liaisons hydrogène. De plus, Mo132 peut former des liaisons ioniques avec des molécules MTN58. Les teneurs plus élevées en Mo132 dans les nanofibres montrent une plus faible libération de MTN. Ceci est probablement attribué à l'existence de groupes hydrogène et oxygène dans Mo132 qui pourraient former des liaisons hydrogène avec les groupes CN, OH et NO2 des molécules MTN. Sur la base des explications ci-dessus, le comportement de libération du médicament a duré plus de 10 jours.

Pour évaluer la biodégradabilité in vitro des échafaudages de nanofibres NF1 à NF4, leurs poids ont été tracés par rapport aux temps d'intervalle pendant 28 jours d'immersion dans du PBS à 37 ° C. Les résultats (Fig. 6) ne montrent pas de perte de masse significative pour les échafaudages en nanofibres PMMA pures au cours de la période de 28 jours. Néanmoins, une perte de masse rapide a été observée pour NF2, NF3 et NF4 pendant 15 jours d'incubation, principalement en raison de la masse de libération du médicament. De plus, d'autres pertes de masse de NF2, NF3 et NF4 ont été observées avec l'augmentation de la teneur en Mo132. Cela pourrait être attribué aux groupes hydrophiles POM et MTN qui pourraient accélérer la pénétration de l'eau dans les échafaudages de nanofibres et l'hydrolyse ultérieure du PMMA.

Dégradation in vitro de NF1, NF2, NF3 et NF4 pendant 28 jours.

Les flèches rouges sur la figure 7 indiquent les fissures et les vides à la surface des nanofibres après 28 jours d'immersion dans du PBS. Alors que la morphologie de l'échafaudage en PMMA montre un léger changement, la morphologie de surface de NF2, NF3 et NF4 indique une altération évidente avec une augmentation de la teneur en Mo132. De plus, il convient de noter qu'un faible taux de dégradation du PMMA peut limiter ses applications biomédicales. Ce problème a été résolu de manière innovante dans la présente étude en incorporant du MTN hydrophile et du Mo132 dans les nanofibres de PMMA.

Images SEM de NF1 (a), NF2 (b), NF3 (c) et NF4 (d) dans une solution PBS après 28 jours (barre d'échelle : 5 µm).

Le comportement de bioactivité in vitro des échafaudages NF1, NF2, NF3 et NF4 a été évalué en trempant ces échafaudages de nanofibres dans une solution SBF. La figure 8 montre les images SEM de différents échafaudages immergés dans une solution SBF après 28 jours. Les échafaudages NF2, NF3 et NF4 montrent une excellente capacité à former une couche d'hydroxyapatite par rapport à NF1. Comme le montre la figure 8, la formation de la couche d'hydroxyapatite est potentiellement améliorée avec l'augmentation de Mo132. Cela se produit parce que les groupes terminaux d'oxygène de Mo132 pourraient s'agréger avec P2O5 et CaO à partir d'une solution de fluide corporel simulée. La FT-IR a été utilisée pour confirmer la présence d'hydroxyapatite sur les échafaudages de nanofibres (Fig. S3). Les bandes PO4-3 du groupe hydroxyapatite apparaissent à 560, 604 et 1048 cm-159.

Images SEM de NF1 (a), NF2 (b), NF3 (c) et NF4 (d) dans une solution SBF après 28 jours (barre d'échelle : 10 µm).

La prolifération cellulaire a été évaluée après 1, 3 et 7 jours de culture avec NF1, NF2, NF3 et NF4 en utilisant le test MTT (Fig. 9). Aucune différence significative n'a été observée dans la viabilité cellulaire après 1 jour d'incubation avec des échafaudages de nanofibres contenant différentes teneurs en Mo132. Après 3 jours, les échafaudages en nanofibres avec la teneur en Mo132 la plus élevée présentaient une valeur d'absorbance plus élevée par rapport au groupe témoin (p < 0,05). Cela pourrait être attribué à la libération progressive de POM des échafaudages, ce qui pourrait stimuler la prolifération des cellules60.

Viabilité cellulaire (test MTT) sur NF1, NF2, NF3 et NF4 après 1, 3 et 7 jours.

Fait intéressant, après 7 jours de culture, la prolifération des cellules incubées avec différents échantillons a été significativement améliorée avec l'augmentation de la concentration de Mo132. La morphologie des cellules MG-63 cultivées a été observée par MEB après 7 jours de culture sur les échafaudages (Fig. 10). Comme présenté sur la figure 10, le nombre de cellules MG-63 adhérant aux échafaudages de nanofibres a montré une augmentation considérable à des quantités plus élevées de Mo132. Cela pourrait être attribué à l'hydrophilie des échafaudages. De plus, ces images démontrent clairement la bonne prolifération des cellules MG-63 et aucun effet toxique du Mo132 sur celles-ci.

NF1 (a), NF2 (b), NF3 (c) et NF4 (d) morphologie des cellules MG-63 cultivées pendant 7 jours (barre d'échelle : 20 µm).

Comme indiqué ci-dessus, les performances antibactériennes qualitatives des échafaudages en nanofibres ont été mesurées à l'aide de la méthode de diffusion sur gélose. Comme on peut le voir sur la figure S4, une zone d'inhibition significative autour des échantillons de NF4 est observée contre la bactérie Escherichia coli. De plus, une petite zone d'inhibition est détectée autour de l'échantillon de NF4 libre de MTN. En outre, un effet antibactérien moindre est atteint avec uniquement MTN. Par conséquent, la propriété antibactérienne du NF4 est due à l'effet synergique du MTN, du Mo132 et du PMMA.

Dans la présente étude, les échafaudages de nanofibres Mo132/MTN/PMMA pour GTR/GBR avec administration contrôlée de médicaments ont été fabriqués par la technique d'électrofilage. Diverses teneurs en Mo132 ont été incorporées dans des microfibres de PMMA selon les conditions optimales pour l'électrofilage. Le Mo132 a été hybridé de manière homogène avec le polymère PMMA chargé de métronidazole, tandis que ses caractéristiques intrinsèques ont été préservées. L'incorporation de Mo132 dans le PMMA chargé de métronidazole a entraîné une réduction exceptionnelle du diamètre des fibres (445 nm à 365 nm) et une amélioration de l'absorption d'eau (14,18 % à 35,6 %), de l'angle de contact (126° à 83,9°), de l'efficacité d'encapsulation du médicament, du taux de dégradation, de la bioactivité et des propriétés mécaniques. Cependant, pour l'échantillon de NF4, la diminution des propriétés mécaniques peut être due à l'agglomération de nanoparticules à haute teneur en Mo132. Ce système assure la libération contrôlée de MTN pendant 14 jours. Une telle libération contrôlée prolongée des médicaments antibactériens peut empêcher la colonisation de micro-organismes anaérobies. Les évaluations cellulaires exposent le potentiel du contenu Mo132 pour soutenir l'ostéoconductivité des échafaudages de nanofibres et la fixation des cellules MG-63. De plus, après 7 jours de culture, le test de viabilité a confirmé que les échafaudages de nanofibres contenant du Mo132 améliorent évidemment la prolifération cellulaire avec une augmentation de la teneur en Mo132 par rapport aux échafaudages de nanofibres de PMMA pur. Ces résultats suggèrent que les micro/nanofibres PMMA à charge médicamenteuse Mo132 ont un excellent potentiel pour fonctionner comme une membrane pour la régénération osseuse guidée.

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Les auteurs sont reconnaissants de l'Université d'Ispahan pour le soutien financier de cette recherche. Les auteurs remercient également M. Mehdi Hosseinzadeh pour son aide dans les expériences antibactériennes.

Département de chimie, Université d'Ispahan, Ispahan, 81746-73441, Iran

Hamid Taghiyar et Bahram Yadollahi

Département de biotechnologie, Faculté des sciences et technologies biologiques, Université d'Ispahan, Ispahan, 81746-73441, Iran

Abolghasem Abbasi Kajani

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HT et BY ont conçu et réalisé les expériences, les caractérisations, les études in vitro et la rédaction du manuscrit. AAK a réalisé la culture cellulaire et l'essai de toxicité.

Correspondance à Bahram Yadollahi.

Les auteurs ne déclarent aucun intérêt concurrent.

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Taghiyar, H., Yadollahi, B. et Kajani, AA Administration contrôlée de médicaments et adhésion cellulaire pour la régénération du tissu osseux par des échafaudages Keplerate polyoxométalate (Mo132)/métronidazole/PMMA. Sci Rep 12, 14443 (2022). https://doi.org/10.1038/s41598-022-18622-w

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Reçu : 06 juillet 2022

Accepté : 16 août 2022

Publié: 24 août 2022

DOI : https://doi.org/10.1038/s41598-022-18622-w

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